Dr Mariola Fotin-Mleczek: Prace nad szczepionką przebiegają planowo. Liczymy, że wniosek o dopuszczenie jej do użycia uda się złożyć na przełomie roku

Grzegorz Jasiński: Na początku marca zapowiadała pani, że testy kliniczne państwa szczepionki rozpoczną się w czerwcu lub lipcu. Faktycznie się rozpoczynają. Czy to oznacza, że dotychczasowe badania przebiegły zgodnie z planem?

Dr Mariola Fotin-Mleczek: Tak, jak najbardziej. Już w styczniu, kiedy planowaliśmy cały projekt, w tym badania przedkliniczne i produkcję, zamierzaliśmy rozpocząć badania kliniczne latem. Cieszymy się, że wszystko biegnie zgodnie z naszymi oczekiwaniami.

Czy w ciągu tych kilku miesięcy pojawiły się problemy, których państwo się nie spodziewali? A może przebiegało to lepiej, niż można było przypuszczać?

Praca przebiegała sprawnie i większych problemów po drodze nie było. Produkcja szła bardzo sprawnie. Wybór kandydata na szczepionkę też przebiegał tak, jak oczekiwaliśmy. Wyniki na zwierzętach przychodziły o czasie. Praca była intensywna, ale jednocześnie spokojna. Było dużo narad i spotkań z całym zespołem, by sprawdzać, czy o wszystkim pamiętamy, czy czegoś nie zapomnieliśmy, czy jesteśmy w czasie. Wszystko było intensywnie monitorowane tak, że mieliśmy świadomość aktualnego stanu prac i tego, kiedy będziemy mogli rozpocząć testy kliniczne. Zawsze mieliśmy ten czas i ten start przed oczyma. Nie było naprawdę większych problemów. Czasami dostajemy pytania, dlaczego tak długo to trwało? Bo jednak niektóre firmy zaczęły przed nami. Ale można to łatwo wytłumaczyć. My zawsze wspominaliśmy, że chcemy dokonać tych badań na zwierzętach i zobaczyć jak szczepionka działa. Zobaczyć, jaki powinien być okres pomiędzy pierwszym i drugim szczepieniem. I tutaj wyniki wykazały, że najlepszy jest okres czterech tygodni. Jeśli czekamy na wyniki szczepienia zwierząt, to już mówimy o tygodniach, o miesiącach. I to właśnie wyjaśnia, dlaczego jednak tych kilka miesięcy było potrzebne.

Na jakich zwierzętach państwo testowali szczepionkę? Ile zwierząt badano i co zdecydowało o tym, że uznali państwo, że szczepionka działa tak jak powinna?

Większość badań było przeprowadzanych na myszach. To dlatego, że na wiele podstawowych pytań można odpowiedzieć właśnie na przykładzie tych zwierząt. I te badania wykazały, że odpowiedź immunologiczna jest bardzo zbalansowana - tak, jak oczekiwaliśmy - i zgodna z tym mechanizmem, o którym wiemy, że w taki sposób nasza szczepionka działa. Widzieliśmy przeciwciała, które potrafią neutralizować wirusa. Widzieliśmy też produkcję komórek T, które też są potrzebne. Wiemy, że pacjenci też mają takie komórki, że to należy do tej naturalnej odpowiedzi. Tak, że te wyniki były bardzo pozytywne. Tak jak wspominałam, udało nam się po badaniach na zwierzętach odpowiedzieć na pytania, w jaki sposób podać tę szczepionkę i ile czasu zostawić pomiędzy pierwszą a drugą. Nie oznacza to jednak, że wszystkie badania są zakończone. Choćby badania toksykologiczne, gdzie bada się ewentualne skutki uboczne, które są prowadzone na szczurach. W dalszym ciągu są też prowadzone badania na innych zwierzętach. One są potrzebne do tego, żeby później rozpocząć te badania fazy drugiej, czy podawanie tej szczepionki rozszerzyć na szerszą populację. Tak, że ta praca przedkliniczna się nie skończyła. To są również te wszystkie eksperymenty, które są dyskutowane z urzędami regulującymi, które mogą być pożyteczne i pomóc zrozumieć, czy możemy zagwarantować ochronę dla zaszczepionych osób. Te wszystkie badania są jeszcze są jeszcze w toku, niektóre są nawet planowane, choćby badania na wyższych zwierzętach, na ssakach naczelnych.

Te instytucje, które będą decydowały o zatwierdzeniu szczepionki do użycia i do produkcji, deklarują pełną możliwą współpracę. To znaczy postępowanie na tyle szybko, na ile to jest możliwe. Ale oczywiście pewnych etapów przeskoczyć się nie da. Powiedzmy o tych, które będą konieczne. Zaczynacie państwo testy kliniczne już z udziałem pacjentów - ile to będzie osób, początkowo?

To nie są pacjenci, tylko zaczynamy na zdrowej populacji. Te badania ruszą, to są badania fazy pierwszej, które mają na celu wykazanie, jaka dawka jest potrzebna, jaka jest bezpieczna i potrzebna do tego, by wywołać odpowiedź immunologiczną. Będą badane trzy dawki w grupie osób od 18. do 60. roku życia. Jeżeli wyniki będą pozytywne - a tego spodziewamy się na jesieni - wtedy można rozpocząć badania fazy drugiej, połączone z fazą trzecią. One będą miały już na celu, przy odpowiedniej dawce, testowanie szczepionki na tysiącach badanych po to, by jak najlepiej wykazać bezpieczeństwo tej szczepionki. Równolegle - też jesienią - ruszą również badania fazy drugiej, gdzie będziemy testować szczepionkę na osobach starszych, powyżej 60. roku życia. W momencie kiedy wykażemy, że szczepionka również na tych osobach działa i jest dla nich bezpieczna, osoby w tej grupie wiekowej będą potem włączane też do tych badań fazy trzeciej. To jest takie badanie kombinowane, połączone są ze sobą te różne fazy, które będą przebiegały równolegle i potem mogą się połączyć i być częścią wspólnej całości.

W tej pierwszej części będzie uczestniczyć paręset osób...

Ta pierwsza część jest bardzo ograniczona, bo mówimy tutaj o 168 osobach. Będziemy testować trzy dawki. W tym jest mała grupa osób, które dostaną placebo. To jest do badań potrzebne. Liczba osób, które są potrzebne, żeby wykazać z jaką dawką możemy ruszać dalej, nie jest wysoka.

Podstawowy cel pierwszej fazy to jest wykazanie, że taka dawka jest bezpieczna dla badanych, czyli że nie wywołuje żadnych niepożądanych reakcji...

Chodzi o bezpieczeństwo, o to która dawka jest bezpieczna, ale oczywiście chodzi też o to, jaka dawka jest potrzebna, by wywołać odpowiedź immunologiczną na odpowiednim poziomie. Jak tutaj wspominałam, my badaliśmy tę szczepionkę na zwierzętach, jej dalsze badania również mają miejsce, niestety nie wszystko da się przewidzieć i nie można tej dawki tak bezpośrednio przełożyć na ludzi. Dlatego potrzebne jest też zrozumienie, czy te bardzo małe dawki, które stosujemy, są wystarczające, czy potrzebujemy troszkę więcej.

Przypomnijmy, że państwo tak naprawdę dajecie organizmowi nie wirusa, czy osłabionego wirusa, tylko sam materiał genetyczny. Pani to nazwała takim pendrivem, który zawiera po prostu informację. To postępowanie ma swoje zalety, między innymi właśnie taką, że tego materiału szczepionki jest bardzo niewiele...

Ma kilka zalet, miedzy innymi to, że materiału szczepionki nie potrzeba wiele. Tutaj trzeba też zauważyć, że my pracujemy z kwasem rybonukleinowym, z tzw. messenger RNA. Ta informacja genetyczna jest obecna w naszych komórkach zaledwie kilka dni. Ona jest potrzebna, by wytworzyć to białko, tylko przez kilka dni. I to jest właśnie bardzo pozytywne, ponieważ układ odpornościowy nie potrzebuje cały czas produkcji tego białka. Wystarczy, a nawet jest o wiele lepiej, że to białko jest w naszym organizmie tylko chwilowo. Tak jest też w przypadku infekcji wirusem. Chwila wystarczy organizmowi, by zareagować. To oznacza, że nie mamy ryzyka, że ta informacja genetyczna dotrze do jądra komórki. To jest niemożliwe dla RNA. Pojawiają się też takie obawy, czy komentarze, że my tutaj wprowadzimy tę informację na stałe w nasz materiał genetyczny. To jest absolutnie niemożliwe. Ona tutaj też jest bezpieczna, bo jest bardzo krótko obecna w naszych komórkach.

Na podstawie tego materiału genetycznego organizm produkuje białka, których wirus używa do swojego ataku, a układ odpornościowy organizmu -  jak rozumiem - reaguje już na te konkretne białka.

Tak. To jest właśnie to, co nam się udało wykazać w tych badaniach na zwierzętach. Jeśli mieliśmy przeciwciała, które wytworzyły pod wpływem naszej szczepionki na przykład myszy, mieliśmy możliwość badania ich w warunkach laboratoryjnych z komórkami ludzkimi i prawdziwymi wyizolowanymi wirusami. Jeżeli dodajemy tutaj nasze przeciwciała wytworzone na zwierzętach to widzimy, że wirus nie jest w stanie zaatakować ludzkich komórek. Przy takiej metodzie, to jest ta analiza, która pozwala nam stwierdzić, że faktycznie przeciwciała, które wytwarzamy, to białko rozpoznają i blokują. To białko jest potrzebne do inwazji komórek ludzkich. Tak, że to jest ta bardzo ważna analiza i to te wyniki pokazują skuteczność przeciwciał.

Dlaczego potrzebna jest druga dawka szczepionki, mniej więcej po miesiącu?

Dlatego, że w ten sposób przyspieszamy wytwarzanie tych właśnie bardzo skutecznych przeciwciał. To jest tak, że po pierwszym kontakcie z tym białkiem nasz układ immunologiczny zaczyna wytwarzać przeciwciała. Jest też taki biologiczny mechanizm, że te przeciwciała z czasem się poprawiają. To się nazywa dojrzewaniem przeciwciał, one uczą się coraz lepiej rozpoznawać wirusa. Są tu zresztą różne typy przeciwciał, one się troszeczkę różnią. Ten okres dojrzewania potrzebuje trochę czasu i w momencie, kiedy my przechodzimy z drugą dawką, mamy możliwość, żeby te właśnie przeciwciała które dojrzały, które najlepiej na to białko reagują, niesamowicie wzmocnić. Nasze komórki dostają sygnał i wtedy już nie muszą dojrzewać, tylko produkują dokładnie te przeciwciała, które nauczyły się przez ten czas czterech tygodni najlepiej na wirusa reagować. To właśnie udało nam się wykazać na zwierzętach, że tydzień po drugiej dawce ten poziom tych prawidłowych przeciwciał niesamowicie wzrasta. To jest taka ekspansja tych przeciwciał i to gwarantuje, że bardzo szybko dostajemy ochronę. Gdybyśmy zostali przy jednej dawce, ten proces dojrzewania, selekcji przeciwciał trwałoby o wiele dłużej i może potrzebna byłaby też od początku o wiele wyższa dawka, żeby ten proces przebiegał efektywnie. To jest wykorzystywanie też takich naturalnych mechanizmów. Przy naturalnej infekcji na drugi raz organizm reaguje o wiele szybciej, bo te właściwe przeciwciała są już wytworzone.

To jeden z korzystnych faktów, dotyczących tej metody szczepienia, ale wspomniała pani też o innych, choćby o tym, że niewiele tego materiału potrzeba i niewiele trzeba go wytworzyć.

Produkcja jest tu bardzo ważnym elementem i dlatego my postanowiliśmy jednak zainwestować na początku kilka tygodni, żeby przygotować kilka wariantów tej informacji. Mamy tu białko, które chcemy zakodować, ale są różne sposoby tego kodowania, sposobu przedstawienia go naszemu układowi immunologicznemu. My ten czas zainwestowaliśmy właśnie po to, żeby być pewnym, że będziemy mieli bardzo efektywną szczepionkę, która pozwoli nam po prostu uzyskać dobre wyniki przy niskich dawkach. Jeżeli weźmiemy pod uwagę, jakie jest zapotrzebowanie na szczepionkę i możliwości aktualnych linii produkcyjnych, to tutaj naprawdę zmniejszenie dawki o czynnik nawet 2 czy 5 jest niesamowicie ważne, jeżeli chodzi o czas, w którym będziemy w stanie wyprodukować odpowiednią ilość preparatu. Ta inwestycja na początku jest  potrzebna, żeby później bardzo szybko zabezpieczyć odpowiednią ilość szczepionek.

Testy się rozpoczynają. Oczywiście wszyscy czekają na te szczepionki, żeby się pojawiły jak najszybciej. Skoro pani doktor tak wspaniale przewidziała, kiedy testy się rozpoczną, to ja poproszę o kolejne przewidywania na temat tego, kiedy można się spodziewać - jeśli wszystko poszłoby idealnie, zgodnie z planem - kolejnych ważnych etapów, po których widzielibyśmy, że szanse na szczepionkę na początku przyszłego roku, czy w przyszłym roku, są realne.

Ja mam już teraz troszeczkę łatwiejszą sytuację ponieważ wczoraj mieliśmy również wspólną konferencję prasową z prezydentem Instytutu im. Paula Ehrlicha (PEI), który dopuszcza szczepionki w Niemczech. I prof. Klaus Cichutek sam stwierdził że jeżeli wszystko będzie bardzo dobrze przebiegało i wyniki będą bardzo pozytywne i będzie dużo tych wyników, a o to się staramy, żeby te badania jak sprawniej przeprowadzić, to on spodziewa się tych wniosków o dopuszczenie szczepionki na końcu tego roku, a jeszcze bardziej prawdopodobnie na początku przyszłego roku. Dla mnie teraz jest więc łatwiej przewidywać, jeśli nawet urzędy regulujące biorą taki wariant pod uwagę.

To rozumiem, że państwo jesteście gotowi się wywiązać.

My robimy wszystko, żeby te wyniki badań na zwierzętach, które są jeszcze potrzebne, były jak najszybciej. One też będą brane pod uwagę. Staramy się przygotowywać już teraz te badania fazy trzeciej. One będą przebiegały w różnych krajach, również w tych rejonach, gdzie infekcje właśnie mają miejsce. Ponieważ chodzi o to, by w tej trzeciej fazie badań wykazać skuteczność ochrony. Najłatwiej to sprawdzić wtedy, kiedy infekcje mają jeszcze miejsce, kiedy można w tych grupach otrzymujących szczepionkę i w grupie kontrolnej porównywać częstość tych infekcji. Jest jeszcze bardzo dużo pracy i trzeba te prace prowadzić w różnych krajach, między innymi w Afryce. Trzeba te badania prowadzić w tych rejonach, gdzie infekcje mają miejsce. Ciężko jest przewidzieć, czy wszystko tak pójdzie, czy faktycznie uda nam się tak szybko dostarczyć te wyniki. No ale na pewno mamy wyznaczony bardzo ambitny cel.

Czy to jak epidemia przebiega w Europie - bo tu najbliżej - czy te doniesienia na temat przebiegu choroby, na temat reakcji organizmu, miały jakieś znaczenie dla państwa pracy na bieżąco w ciągu tych ostatnich kilku miesięcy, czy też ta praca była jakby całkowicie poza tym? Czy były potrzebne te nowe informacje, czy coś pomogły, czy też ta ogólna idea szczepionki jest trochę poza nimi i nie mają tutaj dla niej większego znaczenia?

Oczywiście te informacje są również dla nas ważne, żeby cały czas kontrolować, czy ta strategia, którą podjęliśmy jest w dalszym ciągu aktualna i czy nie trzeba czegoś zmienić. Na przykład bardzo ważne dla nas są wyniki badań różnych izolatów tego wirusa i badania pojawiających się mutacji. Nasi bioinformatycy śledzili to bardzo uważnie, ponieważ gdyby wystąpiła mutacja w tym bardzo newralgicznym rejonie białka, to trzeba by ewentualnie zmienić ten zapis informacji. To jest dla nas bardzo ważne i cały czas to monitorujemy. Była jedna mutacja, która właśnie w Europie częściej występowała, ale jednak ona obejmowała ten obszar białka, które nie był krytyczny. Tak, że tutaj nie była potrzebna jakaś zmiana. Inne informacje dotyczą również tego, w jaki sposób nasza naturalna odpowiedź immunologiczna przebiega. My staramy się przez nasze szczepienia tą naturalną odpowiedź wytworzyć i obserwujemy, jaki poziom przeciwciał jest notowany u ozdrowieńców. Widzimy, że oni wytwarzają również komórki T. To są dla nas ważne informacje, bo pokazują, że my jesteśmy na dobrej drodze. Pewnym utrudnieniem, pewną zagadką jest obserwacja, że u osób, które dały sobie radę z infekcją, poziom przeciwciał jest bardzo różny. Mamy osoby, które wyzdrowiały, a nie mają prawie żadnych przeciwciał. Są inne osoby, które mają silne objawy i przeciwciał mają dużo. To są też te informacje, które do nas docierają. My ich potrzebujemy, żeby wiedzieć, jaki poziom przeciwciał jest konieczny. Publikacji na ten temat jest mniej, bo to jeszcze wszystko jest bardzo świeże. Bardzo ważna informacja dotyczy też tego, jak długo ta odpowiedź immunologiczna jest utrzymywana na odpowiednim poziomie. Oprócz naszej realnej pracy, śledzenie prasy fachowej, gromadzenie i analiza tych wszystkich informacji, również są bardzo istotne.