"Laureaci tegorocznej nagrody Nobla pomogli nam zrozumieć mechanizm, w jaki organizm wyczuwa niedostatek tlenu. Ta nagroda została przyznana za badania na poziomie molekularnym. To jest jeden element z całej składanki, którą organizm ma, by reagować na niedotlenienie. Jest jeszcze bardzo dużo do zrobienia jeśli chodzi o poziom fizjologiczny" - mówi RMF FM prof. Martyna Elas z Instytutu Biofizyki Uniwersytetu Jagiellońskiego. W rozmowie z Grzegorzem Jasińskim prof. Elas przekonuje, że badania niedotlenienia w guzach nowotworowych mogą pomóc w zwiększeniu czułości i wrażliwość nowotworów na różnego rodzaju terapie.
Grzegorz Jasiński, RMF FM: Można odnieść wrażenie, że zjawiska, które zrozumieli i opisali tegoroczni nobliści tak naprawdę dotyczą wszelkich przejawów życia, tę wiedzę można zastosować wszędzie...
Prof. Martyna Elas: To prawda. Hypoksja, czyli niedostatek tlenu, zdarza się w bardzo wielu sytuacjach, zarówno w tej w prawidłowej fizjologii, w czasie rozwoju organizmu, czy w czasie uprawiania sportu, jak i w sytuacjach patologicznych, jak nowotwory, choroby serca, udary, wylewy, wszelkie blokady przepływu krwi.
Ta wiedza pozwala z jednej strony zrozumieć jak organizm działa, z drugiej strony zapobiegać sytuacjom, w których działa nieprawidłowo, choćby pomóc osobom dotkniętym zawałem serca.
Zrozumienie tego, jak organizm odczuwa zaniżony poziom tlenu jest bardzo ważne dlatego, byśmy mogli w przyszłości zapobiegać takim sytuacjom, albo sytuacjom, w których organizm, czy komórki błędnie wykorzystują taki sygnał. Tak się dzieje między innymi w tkance nowotworowej.
Spróbujmy się przymierzyć do tego dość skomplikowanego procesu, który oni odkryli. On jest wieloetapowy, zawiera pewne enzymy, jeden z nich nazywa się HIF. Różne geny, różne białka muszą się do siebie przytulić, żeby cały ten skomplikowany proces się odbył. Proszę opowiedzieć, jak to jest.
To bardzo sprytnie regulowany system czujności na poziom tlenu w komórkach, regulowany nie przez enzym, tylko tak zwany czynnik transkrypcyjny HIF. To są tak naprawdę dwa czynniki HIF-1 i HIF-2, są też dwie podjednostki alfa i beta. Jeżeli tlen jest na normalnym poziomie to białko ulega stałemu rozkładowi, jeśli tlenu jest mniej, albo bardzo mało, wtedy włączają się mechanizmy regulacyjne, które powodują, że to białko zaczyna się gromadzić w komórce. Jeśli może się gromadzić, może też przechodzić do jądra, oddziaływać na DNA i regulować całą olbrzymią grupę genów, które próbują potem przywrócić tę homeostazę tlenową, tę stabilność. Prosty przykład to sytuacja, kiedy wchodzimy po schodach i zaczynamy sapać, jeśli nie jesteśmy w najlepszej kondycji. To jeden z przykładów mechanizmów regulujących poziom tlenu, gdy jest intensywnie zużywany przez organizm. Natomiast te regulacje genetyczne oczywiście nie są natychmiastowe, wymagają trochę czasu. Choć w przypadku czynnika HIF dzieje się to naprawdę bardzo szybko. Te regulacje dotyczą na przykład takich genów jak EPO, gen kodujący erytropoetynę, wpływającą na produkcję czerwonych ciałek krwi. Jeśli przebywamy dość długo na dużej wysokości, gdzie poziom tlenu jest obniżony, organizm zgłasza zwiększone zapotrzebowanie, produkowana jest erytropoetyna, powstaje więcej czerwonych ciałek krwi i więcej tlenu jest transportowane do tkanek. To jest jeden z wielu mechanizmów, bo HIF reguluje ponad tysiąc genów, więc to jest bardzo skomplikowana grupa.
To jest reakcja komórki, właściwie tkanki, która stara się, by dopłynęło do niej więcej krwi, bo jak będzie więcej krwi, to będzie tam więcej tlenu. A czy tkanka, komórka może sobie w jeszcze inny sposób poradzić bez dopływu tego tlenu, ograniczyć procesy zniszczenia?
Oczywiście. Może na przykład przestawić się z metabolizmu tlenowego, gdzie w mitochondriach produkuje energię, na produkcję energii w procesie glikolizy. To jest też jeden z mechanizmów i te enzymy szlaku glikolizy są też regulowane przez białko HIF.
Jeżeli rozumiemy ten proces, to teraz możemy się starać go wykorzystać. Wspomniała pani o nowotworach.
Nowotwory umieją się przystosować metabolicznie do bardzo różnych, trudnych warunków. Im nawet nie przeszkadza ten brak tlenu. Często jest tak, że one równocześnie generują energię i z procesów mitochondrialnych, jak i z glikolizy, a jeśli nie ma tlenu, tylko z glikolizy. Komórki nowotworowe potrafią się zaadaptować miedzy innymi dzięki temu, że w ich komórkach białko HIF jest stale na wysokim poziomie. Nie zawsze jest to skorelowane z poziomem tlenu.
Jak możemy to wykorzystać, by z tymi nowotworami walczyć?
Jest wiele metod, które starają się wpłynąć na poziom tego białka, na jego regulację, nawet na poziomie genów. Ale ponieważ to białko HIF reguluje aż tysiąc genów, nie jest to prosty proces i wydaje mi się, że tutaj sam wpływ na hamowanie jego aktywności - a takie próby są podejmowane - nie ma większych szans powodzenia. Właśnie ze względu na mnogość tych ścieżek.
To są stosunkowo nowe prace, to jest rok 1995, rok 2001, poważnych zastosowań możemy dopiero oczekiwać. Kiedy nastąpią, może już udało się coś zrobić?
Badania roli tlenu w organizmie ciągną się już od dawna. I to zarówno w tym układzie fizjologicznym, na przykład słynne badania na Mount Evereście dotyczące reakcji ciała na zmniejszony poziom tlenu w otoczeniu, jak i na poziomie molekularnym. Ta nagroda została przyznana właśnie za badania na poziomie molekularnym. I to jest jeden element z całej składanki, którą organizm ma by reagować na obniżony poziom tlenu. Wydaje mi się, że tu jest jeszcze bardzo dużo do zrobienia jeśli chodzi o ten poziom fizjologiczny.
Żeby przełożyć to co wiemy na poziomie molekularnym na poziom tkanek?
Tak. Między innymi. Żeby zobaczyć, jak te procesy regulacji można zastosować w szerszym znaczeniu tak, by nie zaszkodzić prawidłowym procesom, które ciągle w naszych komórkach zachodzą.
Mówimy o procesach czysto fizjologicznych. Na przykład jeśli chodzimy wysoko w góry, dzięki przystosowaniu się organizmu, dzięki tym mechanizmom, ci którzy mogą, potrafią wchodzić na szczyty ośmiotysięczne bez dodatkowego tlenu. Wykorzystuje się to także w sporcie, dobrze i źle.
Ten mechanizm przystosowania organizmu do niższego poziomu tlenu sprawia, że organizm staje się bardziej wydolny w korzystaniu z niego, a więc przy tym samym poziomie tlenu zdolny do większego wysiłku. I sportowcy często wykorzystują to trenując na dużych wysokościach, albo stosując namioty z obniżonym ciśnieniem.
Mogą też iść na skróty.
Oczywiście. Jeden z najsłynniejszych dopingów to branie bezpośrednio albo transfuzji krwi, czyli zwiększanie poziomu czerwonych krwinek, albo branie erytropoetyny, czyli EPO, które będzie mobilizować organizm do zwiększonej produkcji czerwonych krwinek.
Pani też zajmuje się badaniami hypoksji. Proszę opowiedzieć o tym, czego pani szuka.
Ja zajmuję się hypoksją w guzach nowotworowych i temu, jak można jej przeciwdziałać po to, żeby zwiększyć czułość i wrażliwość nowotworów na różnego rodzaju terapie. Ma to znaczenie przede wszystkim w radioterapii, ale także fototerapii czy immunoterapii. Tlen jest potrzebny różnym komórkom, w tym także komórkom układu immunologicznego, żeby mogły działać i funkcjonować. W radioterapii tlen jest nazywany najsilniejszym radiouczulaczem. W moim zespole ostatnio badamy takie mikro bąbelki napełnione tlenem, które dożylnie podajemy zwierzętom z nowotworem, a następnie lokalnie działając na nowotwór impulsem ultradźwięków, czyli falą mechaniczną, powodujemy oscylacje objętościowe tych bąbelków, aż doprowadzamy do ich rozbicia. Wtedy tlen jest uwalniany lokalnie i może służyć miejscowo do zwiększenia czułości na radioterapię.
Czyli to jest moment, w którym nie chcemy doprowadzić do hypoksji w nowotworze, wręcz przeciwnie. Bo po to, by on mógł być atakowany różnymi metodami, musi być w pełni odżywiony i wrażliwy na środowisko.
Tak. Oprócz radioterapii także fototerapia używa tlenu jako jednego z niezbędnych składników do tego, żeby produkować reaktywne formy tlenu, które następnie zabijają komórki.
Rozumiem, że dziś jest takie małe, a może nawet duże święto wśród ludzi, którzy zajmują się niedotlenieniem.
Ogromne święto. Jestem w tej chwili na konferencji zorganizowanej tu w Krakowie między innymi przez nasz Zakład Biofizyki Uniwersytetu Jagiellońskiego. Mieliśmy dziś sesję poświęconą tlenometrii. Wszyscy byliśmy szalenie podekscytowani, uradowani tą nagrodą. Już minuty po ogłoszeniu laureatów nagrody Nobla, wszyscy sobie przekazywaliśmy tę informację. Podkreśla to znaczenie całej tej dziedziny.