Nobel za sprzątanie w komórce. I recykling

"Autofagia, komórkowy recykling, to niezbędny dla prawidłowego działania komórek i bardzo skomplikowany proces. Tegoroczny noblista, Yoshinori Ohsumi, bardzo przyczynił się do jego zrozumienia" - mówi RMF FM dr Krzysztof Guzik z Zakładu Immunologii Wydziału Biochemii, Biofizyki i Biotechnologii Uniwersytetu Jagiellońskiego. Jak podkreśla, autofagia może mieć związek praktycznie ze wszystkimi najważniejszymi chorobami, liczba możliwych zastosowań badań tej metody w medycynie, szybko rośnie.

Tegoroczna nagroda Nobla w dziedzinie medycyny została przyznana za odkrycie, co do którego część z nas, ta bardziej pilna na lekcjach biologii, mogłaby oświadczyć: no jak to, to nikt za to do tej pory nie został wyróżniony? To chyba jeden z procesów tak fundamentalnych dla życia komórek, o których już chyba dawno powinniśmy wiedzieć, a odkrywca dawno powinien być nagrodzony. To spóźniona nagroda, czy w sam raz?

Dr Krzysztof Guzik: To nagroda w sam raz. Trochę mnie pan zaskoczył twierdzeniem, że dawno powinniśmy o tym wiedzieć, ponieważ w świadomości popularnej wcale nie istnieje coś takiego, jak autofagia, a tym bardziej ogromne znaczenie tego procesu...

Raczej się mówi o zjawisku apoptozy...

Apoptozie, czy innych zjawiskach, owszem. Natomiast autofagia dopiero wchodzi do przestrzeni publicznej, zajmuje należne miejsce, przy czym wchodzi krokiem absolutnie marszowym. To bardzo silne wejście, rzadko w nauce zdarza się entree z taką siłą...

Przyczyńmy się więc do popularyzacji tej wiedzy i powiedzmy, czy stwierdzenie, że autofagia to mechanizm sprzątania i recyklingu w komórce, jest poprawne?

Tak, jak najbardziej. Musimy pamiętać, że system porządkowania komórki, jest oparty na innej zasadzie, niż porządkowanie domu. Jeśli w domu zepsuje nam się lodówka to mamy takie miejsca, jak piwnica, albo strych, dokąd możemy ją przenieść zanim zdecydujemy, co robić. W komórce niestety ta lodówka nie może nigdzie leżeć, ona nie może być spichrzana. Ona się kręci, zaczyna przeszkadzać w prawidłowym funkcjonowaniu i coś trzeba z nią zrobić. Ewolucja opracowała taki mechanizm usuwania poprzez niszczenie niepotrzebnych, zbędnych rzeczy, przez ich proteolityczną degradację. Są to zazwyczaj uszkodzone organelle komórkowe, części komórki, które nie spełniają swojej funkcji, albo wręcz spełniają funkcję patologiczną. Dzięki temu procesowi komórka może wciąż się z takich niepotrzebnych struktur oczyszczać...

Natura ma tu jednak pewnego rodzaju "bzika" na punkcie recyklingu, bo nie chce wypuścić niczego, co mogłoby się przydać...

I nie wypuszcza. Po takiej degradacji struktur wewnątrzkomórkowych, te elementy, na które struktura zostaje rozłożona, mogą być ponownie wykorzystane. I są. To są elementy budulcowe, z których komórka może potem coś nowego skonstruować.

Kiedy ten proces w komórce następuje? Tylko wtedy, gdy to jest konieczne, czy tez czasem komórka może sobie pozwolić na wykorzystanie tego mechanizmu, by się oczyścić, odmłodzić?

Tu też pana zaskoczę. O ile pojęcie sprzątania, czy recyklingu przychodzi nam jeszcze do głowy, to mało kto zdaje sobie sprawę, że autofagia naprawdę jest typem śmierci komórki. Jeśli takie sprzątanie będziemy prowadzić uporczywie, to komórka umrze.

Może się "zasprzątać" na śmierć?

Tak jest. Zniszczy własne jądro, na drodze autofagii usunie jadro komórkowe i zginie.

Jak natura ją przed tym powstrzymuje?

Autofagia jest procesem w stu procentach odwracalnym, dopóki nie dojdzie do procesów nieodwracalnych, jak zniszczenie jądra, na każdym wcześniejszym etapie można ją odwrócić, odbudować w pełni sprawną komórkę, zdolną do podziałów. Ze względu na bardzo daleko posuniętą odwracalność procesu, zazwyczaj do tej śmierci nie dochodzi. Autofagia jest więc rodzajem śmierci komórki, ale komórki niezwykle rzadko umierają w ten sposób.

Jeśli wyobrazimy sobie te autofagosomy jako pęcherzyki z błony komórkowej, które otoczyły niepotrzebne już komórce sprzęty i jak półciężarówki zamierzają je wywieźć na śmietnik, to rozumiem, że można jeszcze te sprzęty zdjąć?

Jest oczywiście metoda sortowania, rozpoznawania tych uszkodzonych struktur, tak by te autofagosomy, przestrzenie autodegradujące, tworzyły się we właściwych miejscach, nie byle gdzie. To bardzo skomplikowany mechanizm i tegoroczny noblista bardzo przyczynił się do jego zrozumienia. Apoptoza jest procesem zaprogramowanym genetycznie, profesor Ohsumi odkrył, że autofagia również. Jest odkrywcą grupy genów odpowiedzialnych za autofagię. To zresztą przyniosło mu tę najbardziej prestiżową w nauce nagrodę.

Komitet noblowski podkreślił to wyraźnie w swoim komunikacie, że przeprowadzone na przełomie lat 80 i 90 doświadczenia prof. Ohsumiego, były wykonane wyjątkowo sprytnie...

Bardzo...

...że to było mistrzostwo nauki eksperymentalnej. Proszę wyjaśnić, dlaczego...

Chodziło o to, że Ohsumi stworzył model badania autofagii i użył bardzo prostych komórek drożdży. Otrzymał nagrodę Nobla z fizjologii i medycyny za badania na... drożdżach. Dlaczego to było tak ważne? Jemu się udało stworzyć takie mutanty drożdży, którym wyłączył ten aspekt autodegradacyjny autofagosomu, to znaczy, że te struktury nie były niszczone, gromadziły się w komórce. Można było je zobaczyć pod mikroskopem, można było statycznie zobaczyć, jak ta autofagia zachodzi i do czego prowadzi. Mógł rozpoznawać ten specjalny typ pęcherzyków i mógł przejść do badań genetycznych. To było mistrzostwo, rzeczywiście bardzo sprytne podejście, zablokować proces po to, by go zobaczyć, żeby on nie zachodził za szybko. To było istotą odkrycia Ohsumiego.

A potem nastąpił kolejny etap, czyli pokazanie, potwierdzenie, że to, co potrafią drożdże potrafią też komórki naszego ciała...

Natychmiast, w ciągu kilku lat okazało się, że te same geny mają odpowiedniki u człowieka, że to jest bardzo konserwatywna rodzina genów. Stąd już krok do zastosowań w medycynie, które stały się bezpośrednią przyczyną przyznania tej nagrody.

Co w tej chwili w tej sprawie się dzieje, jakie tematy badań naukowych są najważniejsze, o jakich chorobach mówimy i co z tymi chorobami możemy zrobić?

Autofagia ma związek praktycznie ze wszystkimi najważniejszymi chorobami, które przychodzą nam na myśl. Choroby nowotworowe, choroby autoimunizacyjne. Autofagia ma ogromny związek z odpornością. Choroby zakaźne, gruźlica. Autofagia jest fantastyczną, naturalną metodą oczyszczania organizmu z gruźlicy. Mamy tu ogromny problem. Wiemy, że prątki gruźlicy uodporniły się na wiele antybiotyków, są wielolekowooporne. Jest problem z terapią gruźlicy, autofagia otwiera tu pewną furtkę. Liczba możliwych zastosowań autofagii w medycynie rośnie.

Czego pan doktor się spodziewa?

Czego można by się spodziewać? Ja bym się spodziewał i oczekiwałbym znalezienia jak największej liczby drobnocząsteczkowych regulatorów autofagii. Drobonocząsteczkowych, czyli - mówiąc wprost - farmakologicznych. Takich, których można by używać jako leki. Ponieważ ten, kto ma regulatory autofagii, będzie mógł leczyć wiele chorób. Tak w skrócie można to powiedzieć. To jest zresztą stary aforyzm z XVII wieku, który brzmi tak, że śmierć jest lekarstwem na wszystkie choroby. Ten, kto ma regulatory różnych typów śmierci komórki, może nimi dowolnie regulować, będzie leczył wszystkie choroby w przyszłości.

W komunikacie Komitetu Noblowskiego można znaleźć taką aluzję do tego, że ten mechanizm jest w pewnym sensie takim systemem kontroli jakości komórek i pomaga komórkom zachować jak najdłużej młodość. Czy w takim razie, jeśli będziemy mieli te regulatory i będziemy mogli tym procesem manipulować, jesteśmy w stanie wykorzystać go do przedłużania własnej młodości?

Do zahamowania starzenia. Jak najbardziej, jak najbardziej tak.

W jakim obszarze? W dowolnych tkankach ciała czy tutaj są pewne większe lub mniejsze nadzieje?

Autofagia jest procesem uniwersalnym. Ona właściwie zachodzi we wszystkich komórkach, o ile pamiętam. Może zachodzić. Tak, że nie wiem, czy tutaj należałoby się jakoś specjalizować. Przynajmniej dotychczas znane regulatory, one nie odróżniają tkanki. One po prostu pobudzają bądź hamują autofagię, po prostu w komórkach. Trudno mi powiedzieć na tym etapie o specyficzności tkankowej.

Tu nasuwa się oczywiście pytanie o komórki nerwowe i ewentualne choroby neurodegeneracyjne, w których - powiedzmy - nawet, jeśli nie jesteśmy ogarnięci tym szałem młodości, to tu byśmy chcieli przynajmniej trochę przedłużyć jakość działania naszego mózgu, naszych nerwów. Czy tu widzi pan jakąś szansę?

Oczywiście, że tak. Należy myśleć o inhibitorach, które będą tkankowo specyficzne, które niekoniecznie będą pobudzać tą autofagię, załóżmy, we wszystkich komórkach, tylko będą miały jakiś tropizm, będą na przykład wędrować wyłącznie do tkanki nerwowej, do komórek nerwowych, i tam będą działać. Oczywiście, że tak. Choroby neurodegeneracyjne, po nowotworowych, to jest plaga i ona rośnie. Coraz więcej jest przypadków tych schorzeń, a wiadomo, że to jest bardzo przykra grupa chorób, ponieważ ona ma tą bardzo dużą siłę obezwładniającą pacjenta, który praktycznie traci kolejno swoje aktywności i wymaga coraz więcej opieki, jest niesamodzielny. Również i koszty społeczne opieki, leczenia takich pacjentów narastają, tak, że to jest absolutnie miejsce do zastosowania autofagii.

Jeszcze na koniec pytanie o chorobach, o których pan wspomniał, czyli o chorobach nowotworowych. Mówi się w tej chwili o wielu szansach na skuteczną walkę z chorobami nowotworowymi. Czy tutaj to jest jedna z nich?

Tak, jest tu takie - można powiedzieć - otwarcie, taki kierunek, o którym chętnie powiem. Autofagia, ponieważ dotyczy różnych uszkodzonych struktur w obszarze cytoplazmy, na terenie komórki, dotyczy również mitochondriów. Mówimy nawet o takiej odmianie - mitofagia. To jest proces, w którym komórka usuwa własne mitochondria. A ponieważ komórka generalnie bez mitochondriów nie radzi sobie najlepiej, jest taki pomysł, jest taka eksploatowana linia badawcza, żeby w komórkach nowotworowych spowodować silną, nasiloną mitofagię - usunięcie własnych mitochondriów. Niech sobie wtedy ta komórka jakoś radzi. Zobaczymy.

Trzymamy kciuki w takim razie, żeby komórki nowotworowe "zasprzątały" się na śmierć.

Tak.